超声波力学治疗学

林姝娟; 郭曜华; 齐兵; 刘少宝

doi:10.21656/1000-0887.450092

超声波力学治疗学

doi: 10.21656/1000-0887.450092

林姝娟^{1, 2,},
郭曜华^{1, 2},
齐兵^{1, 2},
刘少宝^{1, 2, ,}

1.
南京航空航天大学航空学院航空航天结构力学及控制全国重点实验室，南京 210016
2.
南京航空航天大学航空学院多功能轻量化材料与结构工信部重点实验室，南京 210016

(我刊编委刘少宝来稿)

基金项目:

国家自然科学基金 12272179

国家自然科学基金 11902155

详细信息

作者简介:
林姝娟(2000—)，女，硕士生(E-mail: aashujuan@163.com)

通讯作者:
刘少宝(1988—)，男，副研究员，博士(通讯作者. E-mail: sbliu@nuaa.edu.cn)

中图分类号: O34;Q66
计量
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出版历程
- 收稿日期: 2024-04-09
- 修回日期: 2024-04-30
- 刊出日期: 2024-06-01

Ultrasonic Mechanotherapeutics

LIN Shujuan^{1, 2
,},
GUO Yaohua^{1, 2},
QI Bing^{1, 2},
LIU Shaobao^{1, 2
, ,}

1.
State Key Laboratory of Mechanics and Control for Aerospace Structures, College of Aerospace Engineering, Nanjing University of Aeronautics and Astronautics, Nanjing 210016, P.R.China
2.
MIIT Key Laboratory of Multifunctional Lightweight Materials and Structures, College of Aerospace Engineering, Nanjing University of Aeronautics and Astronautics, Nanjing 210016, P.R.China

(Contributed by LIU Shaobao, M. AMM Editorial Board)

摘要

摘要:
超声波作为一种非侵入性干预或调控手段在力学疗法中备受关注. 该文介绍了高频率高强度、低频率高强度、低频率低强度和高频率低强度四类超声波对组织/细胞的作用方法、效果与机制，以及当前新兴的超声波治疗装置，并分析了超声波力学治疗学未来的发展趋势. 有助于推动超声波力学疗法在肿瘤治疗、神经系统疾病治疗(如阿尔茨海默病、帕金森病治疗)等方面的技术进步及临床应用.
- 细胞 /
- 肿瘤 /
- 频率 /
- 力学疗法 /
- 力学生物学
Abstract:
The ultrasound, as one of the non-invasive intervention or regulation measures in mechanotherapy, has attracted much attention. The methods, effects and action mechanisms of 4 types of ultrasounds for tissues/cells, namely, the high-frequency high-intensity ultrasound, the low-frequency high-intensity ultrasound, the low-frequency low-intensity ultrasound and the high-frequency low-intensity ultrasound were reviewed, and the emerging ultrasound therapeutic instrumentations were introduced. Then the future development trends of ultrasonic mechanotherapeutics were discussed. This review helps to promote the technical progress and clinical application of ultrasound mechanotherapy in tumor treatment, neurologic diseases (such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease) treatment and so on.
- cell /
- tumor /
- frequency /
- mechanotherapy /
- mechanobiology
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注释:

1) (我刊编委刘少宝来稿)

HTML全文

图 1 超声波治疗及其作用机制

Figure 1. Ultrasonic therapy and its mechanism of action

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图 2 新兴超声波设备装置图

Figure 2. Diagrams of emerging ultrasonic devices

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A1 不同频率和强度下超声波力学疗法研究

注为了解释图中的颜色，读者可以参考本文的电子网页版本.

A1. Study on ultrasonic mechanical therapy at different frequencies and intensities

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B1 超声波力学疗法研究

B1. Study on ultrasonic mechanical therapy methods

疾病细胞	力学治疗方法	加载装置	超声波参数	作用效果	作用机制/原理
肝脏肿瘤(大鼠)^[14]	高频高强度脉冲超声	超声波换能器	频率1 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=8 W/cm², 脉冲重复频率100 Hz, 处理时间3~5 min	81%治疗大鼠中的局部肿瘤消退，没有复发和转移；100%未经治疗对照组大鼠中的局部肿瘤生长并在肝内转移	超声波产生微泡，在目标组织内迅速膨胀并且破裂，对细胞产生巨大的机械压力
主动脉瓣狭窄猪模型^[16]	高频高强度聚焦超声	治疗性传感器	频率1.25 MHz, 能量221±87 J/mm², 时空峰值平均强度I_SPTA=8.93~20.53 W/cm²^†, 处理时间10 min	第30天时猪的存活率为100%	超声波产生空化气泡，气泡破裂产生机械应力
主动脉瓣狭窄患者(人类)^[17]	高频高强度聚焦超声	高功率多元件换能器	频率1.25 MHz, 能量221±87 J/mm², 时空峰值平均强度I_SPTA=8.93~20.53 W/cm²^†, 处理时间52 min	术后1个月随访中，未见死亡、心肌梗死、中风或短暂性脑缺血发作	超声波将钙化瓣膜以机械振动方式进行软化，增加其活动度
卵巢腺癌克隆细胞^[19]	低频高强度脉冲超声	超声换能器	频率20 kHz, 空间平均时间平均强度I_SATA=5.09 W/cm², 占空比50%, 处理时间1 min	癌细胞的死亡率为89%，正常细胞的死亡率为21%	超声波可能对细胞和组织产生机械应力，诱导癌细胞的细胞骨架损伤
小鼠体内植入KHJJ小鼠乳腺肉瘤^[19]	低频高强度脉冲超声	超声换能器	频率20 kHz, 空间平均时间平均强度I_SATA=7.7 W/cm²，8.5 W/cm², 占空比50%, 处理时间30 s	当I_SATA=8.5 W/cm²时，肿瘤大小的平均变化仅为对照组的一半	超声波可能对细胞和组织产生机械应力，诱导癌细胞的细胞骨架损伤；诱导微泡产生空化作用
体内小鼠注射人舌鳞癌细胞^[20]	低频高强度脉冲超声	超声换能器	频率20 kHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=12.3 W/cm², 占空比50%, 处理时间1 min	超声波治疗后肿瘤面积较对照组缩小了75%^*	产生机械应力，使肿瘤细胞发生谐振
人体躯体感觉皮层^[22]	低频高强度超声	超声换能器	频率0.5 MHz, 空间峰值脉冲平均强度I_SPPA=23.87 W/cm², 时空峰值平均强度I_SPTA=8.593 2 W/cm²^†, 机械指数1.13, 处理时间0.5 s	志愿者的躯体感觉诱发电位受到抑制，超声波处理组在频率差上的累积值是对照组的一倍^#	超声波抑制躯体感觉电位
阿尔茨海默病患者的右侧大脑额叶^[23]	低频高强度聚焦超声	超声换能器	频率220 kHz, 功率4.6 W, 时空峰值平均强度I_SPTA=5.68 W/cm²^†, 占空比0.74%, 处理时间50 s	超声波打开血脑屏障，淀粉样蛋白在超声波治疗前后没有组间的变化	超声波无创穿透颅骨，打开血脑屏障
乳腺癌、结肠癌和白血病细胞，控制组T细胞^[11]	低频低强度脉冲超声	超声换能器	频率0.3 MHz，0.5 MHz，0.67 MHz, 机械指数1.3, 时空峰值平均强度I_SPTA=1.63 W/cm², 占空比10%, 处理时间60 s	小鼠乳腺癌细胞死亡率为80%，结肠癌细胞死亡率为75%，白血病细胞死亡率为80%，正常细胞的死亡率为20%	肿瘤碎裂法，超声波使癌细胞发生共振
人类永生化表皮细胞Hacat和人舌磷癌细胞系Cal33^[20]	低频低强度脉冲超声	超声变幅杆	频率20 kHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.164 W/cm², 占空比50%, 处理时间20 s或40 s	癌细胞的死亡率达到73%，而正常细胞的死亡率仅为5%	产生机械应力，使肿瘤细胞发生谐振
前列腺癌细胞株DU145^[28]	低频低强度脉冲超声	圆形平面换能器	频率为21 kHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.113 W/cm², 占空比为30%, 处理时间为2 min	前列腺癌细胞DU145的弹性模量较对照组增加了92%^*；前列腺癌DU145细胞出现凋亡现象^#	增加细胞膜及组织的通透性，打开血管内皮细胞间的紧密连接，增加血管-前列腺屏障的通透性，促进药物或基因进入前列腺细胞及组织内
恶性肿瘤细胞，人包皮成纤维细胞^[29]	低频低强度脉冲超声	超声换能器	频率20 kHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.33 W/cm², 处理时间4 min	癌细胞的死亡率为90%，正常细胞的死亡率为12%~20%	破坏细胞-细胞附着，超声波空化引起膜脂双分子层的紊乱，增加细胞通透性对膜造成损害
乳腺癌细胞(MDA-MB-231)，恶性黑色素瘤(A375p)，乳腺上皮细胞(ATCC)^[30]	低频低强度脉冲超声	超声换能器	频率33 kHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=7.7 mW/cm², 占空比50%, 处理时间2 h	癌细胞死亡率达到52%，而正常细胞的死亡率为18%	超声波介导的机械力激活肿瘤细胞中的钙蛋白酶来破坏微管
乳腺癌细胞(MDA-MB-231)^[31]	低频低强度脉冲超声	超声换能器	频率33 kHz, 功率7.5 W, 时空峰值平均强度I_SPTA=2.93 W/cm²^†, 占空比50%, 处理时间24~48 h	癌细胞的死亡率为45%，正常细胞的死亡率为9%	超声波产生的机械力激活机械敏感的Piezo1通道，以启动钙的快速进入，钙激活的钙蛋白酶通过一系列反应触发线粒体凋亡
鸡胚移植瘤(MDA-MB-231)^[31]	低频低强度脉冲超声	超声换能器	频率33 kHz, 功率7.5 W, 时空峰值平均强度I_SPTA=2.93 W/cm²^†, 占空比50%, 处理时间24~48 h	高达40%的鸡胚胎死亡，而未经治疗的鸡胚胎仍在生长	通过激活机械敏感Piezo1通道，使钙离子进入细胞，从而激活钙蛋白酶，进而触发线粒体凋亡，最终诱导癌细胞凋亡
蛋白空化核结合DNA疫苗注射雌性BALB/c小鼠^[32]	低频低强度超声	超声换能器	频率265 kHz, 声压1.7 MPa, 时空峰值平均强度I_SPTA=9.63 W/cm²^†, 占空比10%, 脉冲重复频率10 Hz, 处理时间2 min	治疗24 h后，超声波空化处理的小鼠中荧光素酶表达为1.67×10⁶±941 943，皮内注射表达为1.49×10⁶±261 832	超声波产生微泡破坏膜的活性，使DNA穿透质膜和核膜
小鼠小脑颗粒细胞(GrCs)和浦肯野细胞(PCs)^[33]	低频低强度超声	超声换能器	频率88 kHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.1 W/cm², 处理时间5 s	超声波刺激在细胞中诱导钙离子浓度即时增加和持续效应，而脱靶刺激未引起钙离子的显著改变	可在清醒小鼠小脑颗粒细胞内诱发快速响应的钙离子信号上升
病毒载体注射C57BL/6J雄性小鼠大脑^[34]	低频低强度超声	超声换能器	频率0.5 MHz，0.9 MHz, 声压0.1 MPa，0.3 MPa, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.13 W/cm²^†, 占空比40%，50%	超声波能够触发背侧纹状体中表达机械敏感离子通道的神经元的活动，并增加自由运动小鼠的运动	超声波产生的机械力激活机械敏感的离子通道
健康人脑中的杏仁核^[35]	低频低强度超声	超声换能器	频率0.65 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.72 W/cm²	杏仁核与脑岛连接性值降低了46%，杏仁核与海马体的连接性值降低了12.5%，杏仁核与腹内侧前额叶皮层的连接性值提高了9倍	调节恐惧网络的激活和连接
老年冠心病心绞痛患者^[37]	低频低强度超声	838C-M-L-Ⅰ/Ⅱ型心血管超声波治疗仪(超声换能器)	频率0.84 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=1~1.25 W/cm², 处理时间20 min	治疗后超声波组心绞痛稳定状态得分以及总分提高了45%，全部窦性心搏RR间期标准差提高了34%，相邻NN间期差值的均方根提高了43%^*	提高心率变异性(机制尚不清楚)
MPTP注射小鼠^[7]	高频低强度聚焦超声	聚焦超声换能器、脉冲回波超声换能器、成像换能器	频率1.5 MHz, 峰值负声压0.45 MPa, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.675 W/cm²^†, 脉冲重复频率10 Hz, 处理时间60 s	超声波作用后与无超声波处理组相比，TH神经元数量增加了33%，TH树突密度增加了66%^#	超声波打开血脑屏障，促进小鼠黑质纹状体DA通路的改善
人胰腺癌细胞系MiaPaCa-2，Panc-1，MDA-MB231和AW-8507^[38]	高频低强度脉冲超声	SONIDEL SP100声孔器探针	频率1 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=1 W/cm², 占空比75%, 处理时间30 s	NB-PTXLps(纳米微泡-紫杉醇脂质体) 复合物的抗癌活性比对照组高300倍	超声波辐照增强癌细胞膜的通透性，提高药物递送效率
乳腺癌和恶性黑色素瘤^[42]	高频低强度脉冲超声	超声浴	频率2 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.33 W/cm², 处理时间2 min或4 min	癌细胞的死亡率为75%~80%，正常细胞的死亡率为20%	超声波照射使得癌细胞的DNA和蛋白合成速率降低，增殖减缓
NIH/3T3细胞(小鼠胚胎成纤维细胞系)^[43]	高频低强度脉冲超声	非聚焦超声换能器	频率1.5 MHz, 声压0.68 MPa, 时空峰值平均强度I_SPTA=1.54 W/cm²^†, 处理时间66.7 μs	细胞收缩力松弛，减小45%，大量的PI进入细胞，细胞永久性损伤^#	超声波激活的靶向微泡对细胞施加机械扰动，改变细胞膜的通透性
人胰腺癌PANC-1细胞^[44]	高频低强度脉冲超声	ME740超声波治疗仪(平面圆形超声探头)、分析型流式细胞仪	频率1 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.60 W/cm², 处理时间60 s	超声波治疗组人胰腺癌PANC-1细胞增殖活性为0.156 6±0.013 7，凋亡率为0.678±0.018；空白对照组的增殖活性为0.935 6±0.165 2，凋亡率为0.069±0.007	超声波联合微泡，增加癌细胞膜通透性，降低癌细胞增殖活性
成纤维细胞样滑膜细胞^[45]	高频低强度脉冲超声	超声换能器	频率1.5 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=30 mW/cm², 占空比20%, 处理时间20 min	超声波治疗两周后，与未经超声波处理的对照组相比，滑膜细胞的滑膜厚度显著增加，滑膜细胞数量减少	超声波通过Wnt/β-catenin信号通路抑制成纤维样滑膜细胞的增殖和纤维化反应
精子细胞^[46]	高频低强度超声	超声换能器	频率40 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=800 mW/cm², 处理时间20 s	不活动组的精子活力提高了266%	高频超声波治疗能激活机械敏感离子通道来增强Ca²⁺的摄取，缓解线粒体功能障碍
小鼠乳腺癌细胞TS/A^[47]	高频低强度脉冲超声	超声换能器	频率1 MHz, 空间平均脉冲平均强度I_SAPA=6.5 W/cm², 机械指数为0.11, 占空比12%, 处理时间1 min	小鼠肿瘤细胞体积为对照组的6.25%，肿瘤抑制率约为100%^#	超声波刺激药物从纳米载体中释放到肿瘤内，增加肿瘤血管通透性，使其在肿瘤间质中扩散
BALB/c小鼠乳腺癌4T1细胞^[48]	高频低强度脉冲超声	聚焦超声传感器	频率1.0 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.4 W/cm², 占空比30%, 处理时间3 min	DLMBs联合超声波实验组的瘤重抑制率为67.93%，肿瘤体积较对照组缩小了71.8%^#	超声波诱导空化触发DLMBs的有效载荷释放，增强细胞膜通透性，改善声敏剂的细胞摄取和在肿瘤内扩散
宫颈癌荷瘤小鼠^[49]	高频低强度超声	超声换能器	频率7 MHz, 机械指数0.18, 声压1 MPa, 时空峰值平均强度I_SPTA=6.67 W/cm²^†, 占空比20%, 处理时间1 min	实验荷瘤小鼠的存活率提高了36%	超声波触发F-NBs在癌细胞内爆炸，有效靶向肿瘤细胞
抑郁症小鼠^[50]	高频低强度超声	超声换能器	频率1 MHz, 声压0.25 MPa, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.21 W/cm²^†, 脉冲重复频率1 kHz, 占空比10%, 处理时间3 s	仅PGV+US组表现出显着减少的不动时间和更长的挣扎时间	超声波联合PGV激活小鼠中缝背核(DRN)中的血清素能神经元
APP23小鼠AD模型^[27]	高频低强度脉冲超声	超声换能器、聚焦超声传感器	频率1 MHz, 压力0.7 MPa, 时空峰值平均强度I_SPTA=1.63 W/cm²^†, 脉冲重复频率10 Hz, 处理时间6 s	超声波治疗组小鼠学习指数较空白组降低了36%^# (学习指数越低，空间记忆能力越好)	超声波利用机械力进行神经调节，诱导神经元及其连接发生长期的结构和功能变化，改善大脑网络的连接
大鼠海马神经元^[51]	高频低强度脉冲超声	LIPUS体外刺激装置(超声换能器)	频率1 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=100 mW/cm², 脉冲重复频率0.3 Hz, 占空比10%, 处理时间15 min	超声波刺激后神经元自发动作电位(sAP)和自发兴奋性突触后电流(sEPSC)的发放频率较对照组分别提高了3.14倍和85%^#	超声波通过增加胞外Ca²⁺内流而非释放钙库中Ca²⁺的方式提高神经元兴奋性；通过激活LTCC调控神经元Ca²⁺下游信号通路
1型糖尿病ED大鼠^[52]	高频低强度脉冲超声波	低强度/能量脉冲超声治疗机	频率1.7 MHz, 空间平均时间平均强度I_SATA=100 mW/cm²，200 mW/cm²，300 mW/cm², 占空比25%, 处理时间3 min	超声治疗组大鼠的勃起功能提升了约1.3倍^#	超声波下调糖尿病阴茎组织中TGF-b1/Smad/CTGF信号通路，增加阴茎组织中VEGF、aSMA、eNOS和nNOS表达
肌肉损伤小鼠^[53]	高频低强度脉冲超声波	超声换能器	频率2 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=30 mW/cm², 脉冲重复频率1 kHz, 占空比20%, 处理时间20 min/d	超声组四头肌湿重与总体重之比较对照组提高了9.3%^#，配对盒转录因子(Pax7)提高了57.5%^#	超声波激活ERK1/2，并增强MyoD和肌细胞生成素的表达，从而促使肌肉再生
男性勃起障碍(ED) 患者^[54]	高频低强度脉冲超声波	WBL-ED低强度脉冲式超声波治疗仪	频率1.7 MHz, 时空峰值平均强度I_SPTA=0.2 W/cm², 脉冲持续时间200 μs, 占空比20%, 处理时间20 min	根据IIEF-EF评分在超声波治疗后第4、12周总有效率分别为69.75%、76.47%，治疗后的PSV较基线水平明显提升了17.9%^，EDV较基线水平显著下降了125.3%^	超声波治疗后改善了阴茎的病理结构从而改善了阴茎动脉供血以及静脉闭塞功能
注 ^*数据取自参考文献中的表格; ^#测量值来自参考文献中的图; ^†测量值来自公式换算, 换算公式为I=P²/(2ρv)，ρ=10³ kg/m³, v= 1 500 m/s, P为超声波的声压，I为超声波的声强，ρ为水的密度，v为声波在水中的速度；I_SPTA=Iη, η为超声波占空比，I_SPTA为时空峰值平均强度.

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