The Bio-Thermo-Mechano-Electrophysiology
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摘要:
由于温度、机械力、生化等多种影响因子对机体的生物学行为产生重要影响，生物体在多物理场下保持动态平衡是其正常活动的关键条件.研究生物热-力-电生理耦合行为，旨在交叉融合多个学科，建立生物传热学、生物力学、神经生理学等数理模型，系统开展跨尺度热-力-电生理耦合行为研究，并将成果应用于生物医学领域，对理解生物体的正常功能以及重大疾病的病理机制和有效诊治具有重要意义.其核心思想在于发现关键科学问题、识别交叉学科，并集成学科优势，推动理论创新和技术创新，为生命医学领域带来新突破.该文以剑桥大学和DNA双螺旋结构的发现为背景，以大脑、皮肤、牙齿等为例，介绍生物热-力-电生理耦合学这一新兴交叉学科的起源和内涵.
Abstract:The behaviors of biomaterials are influenced by a multitude of factors including temperature, mechanical load, and biochemical environments. The dynamic equilibrium of organism within a multiphysical field is crucial for its physiological functions. Therefore, a comprehensive investigation into the bio-thermo-mechano-electrophysiological behaviors is of great significance for the elucidation of pathologies and the development of effective diagnostic and therapeutic strategies. Such inquiries inherently require a multidisciplinary approach, necessitating the integration of diverse disciplinary knowledge and the pioneering of innovative cross-disciplinary research. The core idea is to discover key scientific questions, identify interdisciplinary disciplines, integrate disciplinary advantages, promote theoretical and technological innovations, and bring new breakthroughs in the biomedical field. With the discovery of DNA double helix structure in Cambridge University as the background, and the tissues of brain, skin, and teeth, etc. as examples, this paper introduces the evolution and intension of bio-thermo-mechano-electrophysiology, a new interdisciplinary subject.
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Key words:
- skin /
- teeth /
- brain /
- cross-scale /
- interdisciplinary
edited-byedited-by1) (我刊编委刘少宝、林敏、卢天健来稿) -
0. 引言
本文主题的启迪来自于DNA双螺旋结构的发现过程，相关研究距今刚好20年，涉及剑桥大学、西安交通大学、南京航空航天大学等多个高校，以及力学、传热学、生物学、医学等多个学科的交叉融合，构成一个非常有趣的科学故事.2023年11月，第一届“生物热-力-电生理耦合学”学术论坛在西安召开，本文作者之一卢天健担任论坛主席，其他共同作者也参加了此次会议并作学术报告.2024年1月，国家自然科学基金委员会专项支持的“智柔体的力-化-生耦合理论及应用”研讨会在杭州召开，卢天健应邀作大会报告“跨尺度生物热-力-电生理耦合学”.有鉴于此，我们认为有必要系统地介绍“生物热-力-电生理耦合学”这一新兴交叉学科的起源及其内涵.
1. DNA结构与学科交叉研究
DNA双螺旋结构的发现推动了生命科学的蓬勃发展，被誉为20世纪最伟大的科学发现之一.这一划时代发现的幕后功臣，James Dewey Watson和Francis Harry Compton Crick来自著名的卡文迪许实验室[1]，该实验室隶属剑桥大学物理系，由著名的电磁学之父James Clerk Maxwell于1871年创立.实验室的研究领域涵盖了天体物理学、粒子物理学、固体物理学、生物物理学等多个领域.自创建以来，实验室诞生了29个诺贝尔奖，主要集中在物理学方向，但也涌现出一些生物学上的重要突破，如DNA结构、血红素和球蛋白的结构，以及青霉素和维生素B12的结构等.为什么在短短一百多年内，卡文迪许实验室可以诞生如此多的重要科研成果呢？这和它开放式、学科交叉型的研究氛围密切相关.尽管早期以物理学研究为主，但随着时间的推移，实验室通过借鉴物理学研究方法和先进仪器技术，逐渐开拓了晶体物理学、分子生物学和射电天文学等研究领域.1944年，著名物理学家、诺贝尔奖得主Erwin Rudolf Josef Alexander Schrödinger发表了著作《生命是什么？活细胞中的物理观》[2]，提出对生命现象进行物理学分析的观点，为分子生物学的诞生起到了启蒙作用.如果说Schrödinger首次将物理学研究思想引入到生命科学领域，那么卡文迪许实验室的研究者们则是这一思想的践行者.
在20世纪50年代，探索DNA结构成为当时备受关注的研究领域.卡文迪许实验室的一些X射线专家也着手开展相关工作[3-4].那时，X射线晶体学家Rosalind Elsie Franklin刚刚接手伦敦国王学院的DNA实验工作[5]，而卡文迪许实验室的Max Ferdinand Perutz团队正在利用X射线衍射技术揭示血红蛋白和肌红蛋白的结构.团队里有一位刚刚转行做生物学研究的35岁博士生Crick，他原本在伦敦大学就读物理专业，由于二战原因，被迫中断了博士学业，前往英国海军部研究制造水雷.战后，Crick受到Schrödinger著作的启发，对生物学产生了浓厚兴趣，他虽然没有任何生物和化学专业基础，但在二战后的几年里花了大量的时间自学，完成了从物理学到生物学的跨越.1947年，他成功进入卡文迪许实验室开展相关研究.
早在20世纪初，物理学家Joseph John Thomson领导卡文迪许实验室时，就形成了一个“Tea Break”习惯：实验室划出一个固定的区域，雇佣专人准备好英式茶点.每天的上午十点和下午四点，实验室成员都会放下各自的手头工作，聚在一起品尝半个小时左右的茶和点心，有时是海阔天空的议论，有时是为某个具体实验设计的争论，不分长幼，不论地位，彼此可以毫无顾忌地展开辩论和批评.历史证明，这种文化氛围确实有利于学术进步，所以这种习惯已经被国外许多大学、研究机构乃至企业仿效.正是因为这样的习惯，实验室成员不仅可以交朋友，还有很多机会互相了解各自的研究工作.在这里，Crick很快便结识了22岁的美国人Watson，后者刚刚完成X射线灭活的噬菌体的生物学特性这一博士课题，到实验室从事博士后研究.由于年纪尚轻，对DNA的研究也是半路出家，Watson一直缺少一个同样对DNA有浓厚兴趣的同伴.Crick和Watson一见如故，尽管两人的年龄相差十多岁，但合作却相当投机.在接下来的两年时间里，他们除了在办公室和饭桌上讨论DNA，还几乎每天都到紧邻实验室、拥有600余年悠久历史的“Eagle”酒吧喝扎啤，继续讨论.
无论是Watson还是Crick，两人都是DNA结构研究的“门外汉”，不得不从头开始自学晶体学.但他们下定决心，一定要解开DNA结构这个谜题.然而，研究进展并不顺利.起初，他们认为DNA是三螺旋结构，并兴奋地做好了分子模型，但后来他们发现搞错了DNA分子的含水量.与此同时，伦敦国王大学的X射线专家Franklin也在夜以继日地攻关DNA结构，她坚信揭示DNA结构的唯一办法是采用纯晶体学手段获得实验数据，而不是像Watson和Crick那样发散思维、然后搭建实物模型.三螺旋结构被推翻后，Watson和Crick的研究迟迟没有新的进展，直到Watson去伦敦国王大学拜访另一位研究DNA结构的X射线专家Maurice Hugh Frederick Wilkins.与Watson闲聊时，Wilkins掏出了一张Franklin采用X射线拍摄的DNA照片副本，Watson顿时眼前一亮，照片中交叉形的黑色反射线条让他意识到DNA结构一定是螺旋式的，而且骨架上的碱基是一个挨一个整齐地堆积起来的.Watson回到剑桥后告知了Crick这一发现，两人立即着手尝试新的猜想.一周以后，他们突然发现DNA中的碱基应该是两两配对的双螺旋结构，并提出了一种DNA复制机制，即腺嘌呤总是与胸腺嘧啶配对，鸟嘌呤总是与胞嘧啶配对.还来不及搭建实物模型，Crick就飞快地跑到了实验室隔壁的Eagle酒吧，向在场的所有人大声宣布了他们的发现.1953年4月25日，全世界的人们通过刊登在《自然》杂志上的两页文章获知DNA双螺旋结构的奥秘(图 1).DNA双螺旋结构这个划时代的发现让Watson和Crick获得了1962年的诺贝尔生理学或医学奖，两人常去Eagle这家老酒吧讨论DNA结构的故事也传为一段佳话.Eagle酒吧至今仍是游客到剑桥后的必打卡之地(图 2).酒吧的主人在其门外悬挂有纪念DNA结构发现之地的圆形铭牌，铭牌底色选用的浅蓝就是剑桥大学的校色，对应竞争对手牛津大学的深蓝校色.
图 2 剑桥市Eagle老酒吧及其门外纪念DNA结构发现之地的浅蓝底色铭牌Figure 2. The light blue plaque outside the Eagle Pub in Cambridge commemorating the place where the DNA structure was discoveredWilkins给Watson看Franklin拍摄的DNA照片时，Franklin并不知情.后来，Watson和Crick未经Franklin的许可使用了这张照片，但她毫不在意，反而为两人的发现感到高兴.可惜的是，Watson和Crick获得诺贝尔奖时，Franklin已经在4年前因为卵巢癌去世.假如Franklin这位伟大的女科学家当时还活着，她会获奖吗？这个问题永远都不会有答案.
很难相信，两个DNA领域的“初学者”居然领先了一众资历深厚的学者，率先破解了DNA结构之谜.实际上，这得益于剑桥大学建校815年以来(1209—)，着力打造的宽松自由的科研环境和美如画卷的生活环境：在这里，物理学家、工程师、生物学家、数学家、历史学家、艺术家等不同领域的专家一起工作并生活，共同解决复杂的科学问题.剑桥大学的创新不仅体现在科学研究上，更体现在其教育和文化中.在这里，创新被视为一种文化，被整个学术社区所接受和鼓励.从本科生到研究生，从初级研究员到资深教授，每个人都被鼓励去质疑现有的知识，去探索未知的领域，这种跨学科的合作推动了科学的进步.这样的理念不断影响着每一位来到这里的科研工作者，注重多学科交叉研究，在前沿领域不断探索进步.
2. 生物热-力-电生理耦合学的起源
2004年初夏的一天傍晚，年轻的剑桥大学教授卢天健刚刚从工程系下班，和往常一样来到不远处的Eagle酒吧，喝他最喜欢的爱尔兰黑啤Guinness，这里已经成为剑桥大学师生、市民和游客休闲交流的热门场所，去晚了的话常常找不到座位，干脆就站着品酒交流.不久前，卢天健出国留学工作17年后，决定全职回国任教，他正在思考今后的工作规划.回想他在美国哈佛大学的博士课题，是针对先进航空发动机燃烧室的陶瓷基复合材料设计，该工作除了研究这类新材料的力学行为，还需研究其在高温下的传热及热-力耦合行为，这就要求他靠自学来恶补以前并未学过的传热学知识.他勇于接受挑战，短短3年不到，就完成了陶瓷基复合材料热-力耦合行为的交叉研究，在国际著名期刊上发表了7篇学术论文，顺利获得了博士学位.1995年末，他取得哈佛大学博士学位后留下来做博士后研究还不到半年，英国两院院士、剑桥大学工程系教授Michael Ashby(著名材料学家，提出了材料选择的框架理论)和Norman Fleck(著名力学家，现任国际理论与应用力学联合会(IUTAM)主席)邀请他到剑桥大学任教，开展超轻多孔金属领域的相关工作.
1996年初秋，卢天健到剑桥大学任教后，和课题组的研究者们合作，在多孔金属领域取得了诸多突破，如1999年发表的《Effect of imperfections on the yielding of two-dimensional foams》[7]，深刻刻画了泡沫金属因制备导致的固有微结构缺陷对其宏观力学行为的负面影响，证明了泡沫金属只能是功能材料，而不能成为好的结构材料，受到了国内外学者的广泛关注与引用(该文第一作者陈常青当时是卢天健和Fleck共同指导的博士后，他回国后很快就获得了国家杰出青年科学基金项目，年仅31岁).与此同时，卢天健突然意识到，课题组已经有多位院士和资深教授围绕多孔金属的力学行为展开深入研究，继续在该方向钻研很难有大的突破，作为一位三十岁出头的青年力学工作者，如何开展更加富有创新性的研究成为他当时面临的紧迫问题.Ashby院士得知后建议：既然泡沫金属不是一种理想的结构材料，那不妨去研究它的功能性，如冲击吸能、散热隔热、吸声降噪等.相较于课题组的其他年纪较大的资深教授，青年的卢天健有着更加充沛的精力去开展力学领域以外的新研究，他毅然投入到泡沫金属的多功能性研究中，除了继续学习传热学，还自学了声学、材料学等学科知识.
在广泛收集并批判性阅读现有文献的基础上，卢天健很快发现，基于均匀化假设的传统理论无法刻画尺度和孔形貌对多孔金属宏观力学、热学和声学行为的影响.因此，卢天健从微结构出发，采用自下而上与自上而下相结合的方法，克服传统理论的弊端，建立了泡沫金属力-热-声理论体系(包括被同行以“卢氏立方胞元”命名的泡沫金属强迫对流传热模型).他很快便在剑桥大学站稳脚跟，陆续独立成功申报了三个英国EPSRC基金项目(相当于我国的面上基金项目)、三个美国海军研究总署ONR项目和一个欧盟框架项目，并在2001年成为剑桥大学建校800年历史上第一位华人Reader(相当于教授一职)，随后又很快成为剑桥大学讲席教授和王后学院学术总监，在超轻多孔金属交叉研究领域崭露头角.卢天健从力学、材料学、传热学及声学等多学科角度研究超轻多孔金属的性能，不断挖掘出超轻多孔金属的应用潜能，这样的交叉研究理念为他日后全职回国开展一系列开创性研究打下了良好的基础.
时间回到2004年初夏的这天晚上，在培养了近百位诺贝尔奖获得者的剑桥大学，在DNA结构发现之地Eagle酒吧，卢天健的思绪一直在追寻着灵感.前一年，他凭借着超轻多孔金属交叉研究领域的创新成果，与清华大学合作，获得了海外杰出青年基金，同年，他被母校西安交通大学聘为副校长，是我国改革开放以来第一个经过公开选拔从海外直接聘任的大学副校长.即将启程之际，他在纠结自己回国后，除了继续开展超轻多孔金属研究，还可以做些什么开创性的研究？正当他思绪万千的时候，手背上的一股灼烧感把他的念头拉了回来，原来，是手中正在燃烧的香烟头灼到了他另一只手的手背.感觉到烫伤处的锐痛，他到卫生间用冷水冲刷烫伤处进行简单处理后，就回来继续喝Guinness.随着时间的推移，大概一个小时后，他好奇地发现烫伤处开始长出水泡(图 3)，初始的那股锐痛也慢慢转变为了隐隐的阵痛.他不禁开始思考，这个“美丽的泡泡”是如何产生的？是否可以像他的哈佛导师John W. Hutchinson院士带着学生研究建立半导体薄膜从硅衬底剥落的界面力学那样，通过热-力耦合分析，得到热刺激下因皮肤各层热不匹配而产生的温度场和热应力，进而刻画薄薄的皮肤表皮因承受面内压缩热应力而从真皮层剥落、生成“美丽泡泡”的完整过程？除了建立“美丽泡泡”的力学模型，卢天健又思考锐痛和阵痛又是如何转化的？是否能够通过建立数学模型来描述并量化皮肤受到外界热(冷)刺激后感知到的疼痛？是否可以就此建立皮肤感知力学？
图 3 皮肤烫伤起泡及皮肤层级结构示意图：皮肤的表皮最薄但最硬，其弹性模量(~100 MPa)是真皮的10倍，故很容易在热刺激下产生热不匹配现象，进而起泡Figure 3. Schematic diagram of skin blistering and skin hierarchy: the epidermis of the skin is the thinnest but hardest, and its Young's modulus (~100 MPa) is 10 times that of the dermis, so it is easy to produce thermal mismatch under thermal stimulation, and then blistering出于专业习惯，卢天健本能地将皮肤烫伤引起的疼痛视为一个工程问题来考虑.事实上，在医疗及临床热疗领域，疼痛是热疗技术应用的主要障碍，其中的科学问题包括热疼痛的机理不明晰，且疼痛的感知缺乏统一的定量评价体系.如果能够建立一个统一的数学模型来描述皮肤的热感知及热疼痛，将会有力地推动皮肤烧伤治疗、临床热疗、人造皮肤、机器手等技术方法的发展.著名力学家钱学森认为：工程科学既是独立于基础科学和工程技术的科学分支，又是联系基础科学和工程技术的桥梁.临床医学作为一类工程问题，理论模型与临床实践之间通常存在较大差异，而工程科学的思想则成为连接理论与实际的桥梁.力学学科的跨学科性质使其能够为临床医学领域提供深度和广度，促进理论研究与临床实践之间的有机衔接.这种综合方法可以为临床诊疗的理论研究和技术发展注入新的活力，推动科学前沿的探索，并为医学领域的进步创造更为稳固的基础.
卢天健对自己手背上出现的“美丽泡泡”以及由此产生的疼痛产生了浓厚的研究兴趣.他找到他在剑桥的“关门弟子”徐峰，询问他是否有兴趣尝试这个突发灵感而来的新课题.听完卢天健兴奋地描述后，徐峰欣然接受了这个富有挑战的课题.当时的徐峰，刚刚来到剑桥大学从事他的博士研究工作，具体的课题还没有确定，他本科和硕士都就读于西安交通大学能源与动力工程学院，学科领域是跟工业锅炉有关的传热学和多相流体力学.徐峰来到剑桥大学以后，原本的计划是从事多孔金属传热相关研究工作，这正好也与他以前的研究方向契合，但听完卢天健对于热疼痛的描述后，他感到十分新奇，尽管看起来有些脱离自己的“老本行”，而且基本没学过生物学和生物力学，但他还是毅然决然地选择了这个创新课题.
在接下来的20年里，无论是在剑桥大学还是在西安交通大学，卢天健和徐峰师徒俩深入挖掘皮肤(图 4(a))热-力-电生理耦合学这个前沿交叉领域.研究范围涵盖了皮肤因为外界热刺激引致的热传导、热损伤、热-力耦合行为、热疼痛，再到皮肤的力学、光学和生物电性质.按照提出问题-建立模型-解决问题的研究思想，他们将神经生理学、生物传热学、生物力学等多个学科融入其中，逐渐形成了完整的理论体系，并开展实验研究来验证理论预测的准确性.随着研究的逐步深入，他们发现：牙齿(图 4(b))受外界热刺激的行为机理与此类似，但牙齿受到冷刺激引起锐痛，与受到热刺激引起的钝痛有很大差异，而国内外现有的理论不仅无法合理解释这种差异，而且还自相矛盾.2008年，硕士就读西安交通大学材料学院的林敏提前一年完成硕士论文研究工作后转入航天航空学院力学系，开始跟随卢天健攻读博士学位，研究课题定为“牙组织传热及冷/热疼痛机制的生物热-力耦合学研究”，旨在建立牙齿冷/热疼痛感知的统一模型.与此同时，徐峰刚刚获得剑桥大学博士学位，随即到哈佛-麻省理工医疗科技学院(Harvard-MIT Health Sciences and Technology)开展博士后研究.徐峰在Haravrd-MIT HST工作了三年多，期间他花了大量时间远程协助卢天健指导林敏的科研工作.
林敏加入团队后，基于皮肤热疼痛的研究成果，致力于牙组织生物热-力-电生理的交叉研究，并在大家的共同努力下进一步丰富了生物热-力-电生理耦合学的研究体系.从2004年初夏在Eagle酒吧的那个“美丽的泡泡”开始，卢天健带领团队开展了系统深入的学科交叉研究.这些研究成果不仅产生了一系列高水平的国内外学术期刊论文，还形成了世界首部皮肤热-力-电生理耦合学专著[8]和世界首部牙齿热-力-电生理耦合学专著[9].研究成果“皮肤与牙热-力-电耦合行为机理”荣获2015年度国家自然科学二等奖，这是我国生物力学领域的第一个国家自然科学奖项.徐峰和林敏相继获得国家优秀青年科学基金项目，徐峰还获得国家杰出青年科学基金项目.卢天健团队并未就此止步，而是坚持走学科交叉研究之路，继续深耕并完善生物热-力-电生理耦合学，目前，这一研究已经拓展到人体最重要的器官——大脑.本文作者刘少宝和孙学超也先后加盟团队，并与临床医生一起，大力开展颅脑(图 4(c))生物热-力-电生理耦合学研究.
3. 皮肤热-力-电生理耦合行为研究
接受了皮肤热疼痛的课题后，徐峰面临的第一个问题就是不知从何入手.作为一个学科高度交叉的研究课题，涉及力学、传热学、神经生理学等多个学科，需要考虑多个变量和物理场.为了尽快了解并熟悉相关学科知识，徐峰在剑桥待得的最多的地方就是大学图书馆，他花了1年时间，广泛搜集相关论文1万多篇，对它们进行分类，从中筛选重点，然后系统地开展批判性的阅读并撰写相关综述.不同学科领域的研究方法有所差异，因此大量的文献阅读并撰写综述很有必要，可以全面了解相关研究进展，明确前人工作的创新点、薄弱点及研究空白，并从中寻找解决既定科学问题的最优手段，这对于学科交叉研究而言尤其重要.
通过大量的文献阅读，徐峰认识到生物体始终处于热-力环境之中，而皮肤组织具有类似于工程复合材料的非均质、多组分、多层微结构.外界伤害性热/力刺激通过组织的微结构变化和疼痛等电生理行为影响其功能.揭示组织的微结构变化对其热学、力学等宏观性能的影响规律，探索伤害性热/力刺激诱发组织损伤和疼痛的机理及其量化，一直是该领域的研究热点和难题.虽然生物组织对外界刺激的响应表现为热、力、电生理(疼痛)等多因素的交互作用，但国内外研究多局限于单一因素，缺乏系统的理论模型和研究体系，无法有效运用生物传热学、生物力学的理论和方法对生物医学问题进行量化，也难以有效指导临床实际应用.在许多临床治疗情况下(如激光、微波热疗)，生物体均处于异常的冷/热环境之中，准确预测瞬态温度环境变化条件下生物组织的热学、力学和电生理学(疼痛)响应，是优化临床治疗方案及治疗参数的关键.
对皮肤热疼痛进行量化，建立皮肤的热-力-电生理耦合模型，首先需要知道其热学、力学等物理性质，具体包括：热导率、比热容、热扩散系数、弹性模量、Poisson比、韧性、热膨胀系数等.要获取这些参数，就需要对这些具体的材料参数进行精细的实验表征.与一般材料不同的是，生物组织拥有微结构、多组分、多层级、液固耦合、黏弹性等特质，其性质通常具有个体差异性，因此在表征某个具体参数时务必要控制好其余变量.
3.1 皮肤的热导率表征
外界热刺激下，研究热量在皮肤中的传播时，首先需要表征其最基本的热学参数(如热导率).皮肤是由表皮、真皮和皮下组织三层组成的典型层状梯度结构(忽略角质层)，皮下还有动脉、静脉、毛细血管等微结构，具有明显的多层级、各向异性特征，且皮肤不同部位的热导率差异较大.此外，皮肤的离体、在体状态，不同湿度环境、排汗作用及毛发等都会影响其热导率.
结合研究者们针对不同生物组织测量得到的热导率，可以发现，大部分生物组织组分的热导率都在0.2~0.6 W/(m·K)范围内，而当表征对象变为更大尺度的组织时，往往测得的热导率要高许多.对于多相介质而言，虽然其中的组分物性参数各有不同，但不管它们以何种方式组合成一个新的体系，这个新体系的等效物性参数一定是符合混合率的，即处于组分中最低和最高值之间.对于一般的生物组织而言，其主要的组分为水、蛋白质、脂肪等，水的热导率约为0.6 W/(m·K)，在生物体中的体积占比最高，而蛋白质和脂肪的热导率比水更低，因此不同生物组织的热导率测量结果一般都不会超过这个数值.对于更大尺度的组织而言，内部的热量传递不仅仅是通过热传导，皮下动脉、静脉以及毛细血管的血液灌注作用也会产生附加的热量传递，使皮肤的表观(等效)热导率增大.
血液灌注通过血液流动传递热量来影响组织的等效热导率，因此其流动特性也值得进一步讨论.研究发现，不同直径血管中的血液流动对传热过程的影响不同.Weinbaum等[11]和Lemons等[12]发现，直径小于100 μm的动脉血管和直径小于400 μm的静脉血管会与周围皮肤组织建立充分的热平衡，因此血液灌注对皮肤热传递的影响取决于血管的直径.血管的热平衡长度Leq也影响皮肤的热传递过程，而Leq定义为当血液与周围组织的温差减小到原来的1/e(e≈2.718) 时，血液在血管中流动的距离.不同的研究者提出了不同的Leq表达式[13]，其中最典型的为
$$ L_{\mathrm{eq}}=\left(\frac{\rho_{\mathrm{b}} c_{\mathrm{b}}}{8 k_{\mathrm{b}}}\right) V D_{\mathrm{v}}^2\left[\frac{1}{2}+\frac{k_{\mathrm{b}}}{k_{\mathrm{eff}}} \ln \left(\frac{D_{\mathrm{c}}}{D_{\mathrm{v}}}\right)\right], $$ (1) 式中，keff为有效导热系数；ρb, cb和kb分别表示血液的密度、比热容和导热系数；Dc和Dv分别表示组织(柱状)和血管的平均直径；V为平均血流速度.引入参数ε表示Leq与实际血管长度的比值：
$$ \varepsilon=\frac{L_{\mathrm{eq}}}{L}, $$ (2) 若ε≪1，即Leq远小于血管的实际长度L，则血管中的血液与组织进行充分的换热；反之，若ε≫1，则血液的温度不受组织温度的影响，即流入与流出组织的血液的温度不发生变化[14].一般而言，Leq的取值范围为3×10-5~2×10-4 m时[13]，血液将会与周围组织发生充分换热.因此，研究者多利用Pennes方程来描述皮肤的生物热传导过程.Pennes方程形式简单，有解析解，也可用有限元、有限差分等数值方法来求解复杂边界问题，其具体表达式如下：
$$ \rho c \frac{\partial T}{\partial t}=k \nabla^2 T+\varpi_{\mathrm{b}} \rho_{\mathrm{b}} c_{\mathrm{b}}\left(T_{\mathrm{a}}-T\right)+q_{\mathrm{met}}+q_{\mathrm{ext}}, $$ (3) 式中，ρ，c和k分别为皮肤组织的密度、比热容和导热系数；ρb和cb分别为血液的密度、比热容；$\varpi_{\mathrm{b}} $为单位体积的血液灌注率；Ta和T分别为血液和皮肤的温度；qmet为代谢发热量；qext为外界施加的热量.其中，血液灌注率的考虑方法有多种，可根据实际的组织考虑为恒定的、随空间分布或随温度变化的、依赖温度和损伤的变量、等效为发热界面等.
3.2 皮肤非Fourier传热模型
除了血液灌注外，新陈代谢、体温、环境对流、发汗等因素均会对皮肤的传热行为产生影响，且皮肤在局部加热条件下的传热存在显著的各向异性.皮肤组织的热传导行为还呈现一个反常现象：生物组织内部的非均匀微结构表明，其热传导过程存在非Fourier行为，例如由Richardson等[15]首次发现的温度振荡[16]现象和波动行为，而采用传统的Fourier热扩散模型，无法解释温度振荡、热波等现象.Banerjee等[17]测量了肉类在激光辐照下的热响应，发现与传统的Fourier导热模型相比，非Fourier双曲型热传导模型能更好地描述其传热行为.
被世人视为经典的Fourier热传导定律已经在很多领域沿用了100多年.但是，该定律具有局限性，因为其假定任何热量在介质中皆以无限大速度传递[18]，而实际情况并非如此：例如，快速加热或者温度极低时，任何热平衡状态的建立都需要一定的时间[19].为弥补Fourier热传导定律的不足，同时考虑热波模型中所欠缺的微观结构相互作用的影响，有研究者提出双相位滞后(dual-phase-lag，DPL)模型.这一模型是在Fourier热传导方程[20]中引入两个相位滞后参数(温度梯度变化相位滞后参数τT和热流密度相位滞后参数τq)得到的方程，其表达式如下：
$$ q\left(\boldsymbol{r}, t+\tau_q\right)=-k \nabla T\left(\boldsymbol{r}, t+\tau_T\right), $$ (4) 式中，τq和τT分别为某一介质在非零时刻的“热能惰性”和“微观结构相互作用”[21]；τq为在给定热流量条件下的相应滞后，与介质内热传导有关，τT为温度梯度变化过程在介质微观结构上的表现.采用一阶和二阶Taylor展开，可由DPL模型推得不同的生物热传导模型.
3.3 皮肤力学性质表征
热载荷作用下，除了确定皮肤的热学参数外，还需知道皮肤会产生何种力学响应，因此需表征其力学性质，同时关注温度的影响.由于最终的研究落脚在皮肤临床诊疗，故常常选择和人皮肤组织性质接近且易于获取的猪皮作为研究对象.猪皮的面积较大，利于做重复性科学实验.此外，做拉伸力学实验时，多采用猪耳部中心耳廓的皮肤，这个部位的皮肤与人类皮肤非常相似，而猪的背部皮肤具有大厚度和低各向异性等特性.单向压缩实验中，因为皮肤的压缩系数通常很小，其力学性能如上所述可假定为各向同性，故可采用描述橡胶状材料的超弹性模型来模拟皮肤.传统的超弹性模型采用了基于应变不变量的应变能函数来表述.在需要处理多次试验数据的情况下，Ogden应变能密度函数具有更高的拟合精度，故可用其来描述皮肤力学行为[22-26].Ogden应变能势函数采用下式表示：
$$ U=\sum\limits_{i=1}^N \frac{2 \mu_i}{\alpha_i^2}\left(\bar{\lambda}_1^{\alpha_i}+\bar{\lambda}_2^{\alpha_i}+\bar{\lambda}_3^{\alpha_i}-3\right)+\sum\limits_{i=1}^N \frac{1}{D_i}(J-1)^{2 i}, $$ (5) 式中，J=λ1λ2λ3为体积变换系数；λj(j=1, 2, 3)为主延展系数；λj=J-1/3λj为偏主延展；αi为指数参数；μi为剪切参数；Di为体积参数；N为达到满意的拟合精度所需要的项数.
3.4 皮肤热-力耦合行为
如前文所述，皮肤在热刺激下因为热不匹配，极易被烫伤起泡.热-力联合载荷足够大时，皮肤组分还将发生热变性(热收缩)：皮肤组织细胞外基质的主要成分胶原受热时，分子内部的交联结构被破坏，导致胶原变性，从高度有序的晶体结构变成随意的胶体样结构[27].由于分子内部的热变交联结构被热力破坏，加上分子内部的热稳定交联结构的剩余张力，当三螺旋结构解旋积累到一定程度，胶原发生收缩[28].除了结构改变外，胶原的水合作用水平也发生变化，包括水分迁移[29].胶原组织的热变性会导致耐温性[30]、力学[31-34]和光学特性[35-37]的显著变化，例如：无论是单轴[38-39]还是双轴[40-41]实验，均发现热处理会增加软组织的延展性.
皮肤热变性时，其吸热特性与加热速率有关.在较高的加热速率下，吸热峰向较高的温度区移动.当未受损伤的胶原组织在恒定的加热速率rh下经受加热时，其自然分子数目随时间下降的速度遵循以下动力学关系[42-43]：
$$ T=T_i+r_{\mathrm{h}} t, $$ (6) $$ \mathrm{~d} N / \mathrm{d} t=-k(T) N, $$ (7) 式中，Ti是初始组织温度，N是自然分子的数目(组织中未变性的胶原)，T是当前时刻组织的温度，k(T)是反应速率.结合上述两式，可得
$$ \frac{1}{N} \frac{\mathrm{d} N}{\mathrm{~d} T}=-\frac{k(T)}{r_{\mathrm{h}}}. $$ (8) 当－dN/dT出现最大值时，有
$$ \Rightarrow N \frac{\mathrm{d} k(T)}{\mathrm{d} T}+k(T) \frac{\mathrm{d} N}{\mathrm{~d} T}=0 . $$ (9) 与Arrhenius方程结合可得
$$ k(T)=A \exp \left(-\frac{E_{\mathrm{a}}}{R T}\right), $$ (10) 其中，Arrhenius参数(Ea, A)与热变性峰值温度(Tmax)之间的关系如下：
$$ \frac{r_{\mathrm{h}} E_{\mathrm{a}}}{A R T_{\max }^2}=\exp \left(-\frac{E_{\mathrm{a}}}{R T_{\max }}\right). $$ (11) 式(11)也可写为
$$ \ln \left(\frac{r_{\mathrm{h}}}{T_{\max }^2}\right)=-\frac{E_{\mathrm{a}}}{R} \frac{1}{T_{\max }}-\ln \left(\frac{E_{\mathrm{a}}}{R}\right)+\ln (A), $$ (12) 上式中的活化能Ea可通过ln(r/Tmax2)-(1/Tmax)关系曲线的斜率获得，A则可根据曲线的截距得到.
皮肤经受热加载时，采用上述结果可分别定量其胶原组织的热损伤和热变性程度.
3.5 皮肤热疼痛机理
皮肤疼痛的传导可分为三个阶段(图 5)：1) 换能阶段，对皮肤某处施加热刺激(或机械/化学刺激)时，此处皮肤的伤害感受器将该刺激转换为电化学能，从而激活动作电位；2) 传播阶段，随后，信号通过神经纤维，以动作电位链(相似与脉冲链)的形式从神经末梢外周传递至脊髓后角，从而激活相关的传播神经元；3) 调制与感知阶段，大脑下行抑制和易化区输入，从而调制脊髓水平的疼痛传输，传到更高结构的信号被鉴别为疼痛.
热加载条件下，皮肤内不仅产生温度变化，还产生因热-力耦合而导致的热应力.因此，为确定皮肤热应力、热损伤和热疼痛的规律，需将由热门控离子通道开启引发的电流Iheat与由机械门控离子通道开启引发的电流Imech合并，得到复合电流Ist=Iheat+Imech.此外，加热过程中，皮肤组织逐渐产生热损伤，这是一种不可逆过程，将引起细胞分解并释放出大量的组织副产品和介体，从而使化学门控离子通道完全开启.这就可以解释为什么即使当有害热源已从皮肤上移开后仍会感觉疼痛的原因(一种称为痛觉过敏的常见现象).
最终，基于图 6所示的皮肤组织物理模型和双相位滞后非Fourier传热模型，以及前文提到的热-力耦合模型，卢天健和徐峰建立了直接关联热刺激强度与神经电生理响应的“转换-传输-调制”疼痛力学模型.他们揭示了皮肤微结构变化和热损伤影响其宏观和微观力学行为的内在机制，系统深入地揭示了皮肤在冷/热刺激下的疼痛机理，发现热刺激下皮肤的疼痛水平不仅取决于温度变化，而且受温度诱发的热应力影响，揭示了力学因素(热应力)在组织损伤和疼痛中发挥的关键作用，首次将疼痛研究从定性推向定量，为烧伤程度的临床鉴定、皮肤疾病热疗等关键问题的解决提供了有力工具.2011年，徐峰回国后，还结合生物打印技术，将研究成果应用于构建具有特定力学微结构的皮肤组织仿生体系(图 7(a))和电子皮肤(图 7(b)).
4. 牙齿、输尿管与大脑的热-力-电生理耦合研究
卢天健全职回到西安交通大学任教后，招收了一位新的博士生，林敏.林敏对生物力学方向十分感兴趣，于是卢天健安排他做有关牙齿的热-力-电生理耦合行为研究，恰逢卢天健当时招收了两位来自西安交通大学口腔医院的在职博士后(牛林和朱永进)，于是林敏与他们合作，一起探寻正常牙齿受到冷/热刺激后产生疼痛的力学机理.
在完善皮肤和牙齿的热-力-电生理耦合研究的同时，卢天健和徐峰在西安交通大学创立了仿生工程与生物力学研究所(BEBC)，面向全校各学科专业招收人才，将学科交叉的理念不断发扬光大.如今，BEBC立足力学基础理论，交叉融合材料、化学、生物、医学等领域，按照“临床问题(BED)- 实验室研究(BENCH)- 临床应用(BED)”的研究思路，着力开展从组织到细胞和分子尺度的多尺度生物热-力-电生理耦合学基础和应用研究，为阐明重大疾病的发病机理和临床诊疗提供有效的理论指导和技术方案.
2018年，卢天健到南京航空航天大学任职后，成立了多功能轻量化材料与结构研究中心(后获批为工信部重点实验室)，除了研究装备结构轻量化设计，还设立了仿生和生物力学研究方向.此外，针对临床上诸多挑战，卢天健还带领西安交通大学和南京航空航天大学的2个团队(成员超过100人)，与西安交通大学第一附属医院、东部战区总医院神经外科等全面合作，在脑力学、脑外伤力学、癌症治疗、航空航天生物力学等前沿交叉方向不断探索前行.
4.1 牙齿热疼痛模型
随着现代口腔外科手术的发展，高功率、高能量输出的医疗器械(如激光、光催化灯和高速涡轮机)被广泛应用于临床牙科治疗手术.这些手术包括激光辅助牙硬组织热蚀除、龋洞处理、龋齿探测及防龋处理、漂白、牙本质过敏治疗、聚合物树脂填充材料的光固化等.牙科治疗过程中，激光和光催化灯的高能辐照，或高速牙科钻头与牙组织的摩擦产生的热，都可能导致牙髓腔中温度异常升高.牙组织是一种复杂的生物结构体，无论是在牙髓腔还是在牙本质小管中，均分布着神经纤维及活性细胞.牙髓腔内温度超过某个阈值时，可能引起牙髓组织不可逆的热损伤和热疼痛.
此外，临床上发现，冷、热刺激对牙齿造成的疼痛并不相同，冷刺激引发的是锐痛，而热刺激引起的是钝痛.国内外学者就此展开了超过半个世纪的研究，提出了多个假说，但仍未充分认识牙齿热疼痛的机理.为了解释这一机理，卢天健、林敏和徐峰提出一个新的假说：冷、热刺激引发牙本质小管液不同的流动方向，和相应的牙本质小管内成牙本质细胞突触的运动共同导致了不同的牙疼痛反应.基于这一假说，他们综合运用流体力学模型和修正的Hodgkin-Huxley神经电生理学模型，对由牙本质小管液流动所引起的疼痛(神经放电信号)进行定量化研究[47].借鉴皮肤热-力-电生理耦合行为理论，他们建立牙齿热-力-电耦合模型，揭示了瞬态热应力作用下，牙本质小管变形对小管液的挤出和吸入机制(图 8(a))，发现牙髓神经末梢机械力感受器对不同流向(挤出、吸入)小管液的敏感性不一致(图 8(b))，阐释了瞬态冷、热刺激诱发牙髓神经不同放电模式的机理(图 8(c))，从理论上证实了冷/热疼痛区别机理与牙本质小管液的流动方向以及成牙本质细胞突触的运动密切相关，从而解决了半个多世纪以来困扰国际口腔医学界的“冷刺激引起锐痛，热刺激引起钝痛”机理不清这一难题.因此，基于流体动力学假说，可从流体力学角度量化牙齿疼痛的神经放电信号，并揭示冷/热疼痛区别的机理.
4.2 输尿管疼痛模型
尿液形成时，由于晶体物质(如钙、草酸、尿酸、胱氨酸等)过饱和，在肾脏中异常聚积而成的一种晶体混合物统称为肾结石.肾结石是泌尿系统的常见疾病，由其引发的输尿管疼痛长期折磨着人类.目前，结石症临床治疗的重点是如何将结石排出或者取出体外，患者的疼痛感受及治疗体验往往被忽视.此外，由于个体差异的原因，不同患者的疼痛感知存在着差异.
2019年，卢天健和刘少宝指导博士生刘勇岗开展了肾结石引发的输尿管疼痛研究，旨在针对不同患者制定合适的治疗方案以更好缓解患者疼痛，提高不同患者的治疗体验.为此，他们通过类比皮肤与输尿管疼痛的电生理机制，将皮肤疼痛统一模型拓展到输尿管(图 9)，建立了评估由结石引发输尿管疼痛的电生理量化模型，首次对由结石引发的输尿管疼痛进行了定量化研究[48].基于该疼痛量化模型，他们结合有限元分析得到了梗阻结石与输尿管壁之间的接触应力，据此定量化计算了梗阻结石引发的输尿管疼痛水平.结果表明：当结石尺寸大于输尿管内径7.5%~20%时，结石越大则引起的输尿管疼痛水平越高；但结石尺寸继续增大时，疼痛水平不再变化.输尿管刚度越大且壁厚越薄，则其对结石引发的痛觉越敏感.对于正常体重的人群，引起疼痛的结石临界尺寸比输尿管内径大8%~13%，且体重正常的人群较其他肥胖人群对输尿管疼痛更为敏感.结合医学影像、大数据与人工智能等技术，相关结果有望为个性化精准诊断结石患者病况、定量化评估患者疼痛程度以及制定个性化精准医疗临床策略提供理论基础.
4.3 大脑热-力-电生理耦合研究
大脑是人体最重要且最软的组织，由神经元、神经胶质细胞、细胞外基质、间质液等组成，约80%为液体，20%为固体基质，是一种典型的跨尺度多层级含液多孔柔性材料，其力学特性直接影响脑积水、脑水肿、脑外伤及脑肿瘤等颅脑疾病.目前，国内外均颁布了脑科学计划，旨在探索人类大脑工作机制、绘制脑活动全图，最终开发出针对大脑疾病的疗法.例如，2022年，美国脑计划2.0提供5亿美元资助一个项目，绘制世界上最全面的人类大脑细胞图谱.但是，这些脑计划主要基于传统生物视角，存在定量化困难、跨尺度机制不明确等问题，基于工程视角的大脑研究仍是空白，如何阐释物理因素对颅脑功能的影响是挑战.2020年以来，卢天健带领他先后在西安交通大学和南京航空航天大学建立的两支团队，与西安交通大学第一附属医院、东部战区总医院、美国圣路易斯华盛顿大学医学院等密切合作，大力开展大脑生物热-力-电生理耦合学研究，旨在量化热/力刺激对神经元活动的影响，揭示大脑热-力-生耦合行为对颅脑功能和疾病产生的影响机理.
作为含液多孔柔性材料，脑组织兼具多孔弹性和黏弹性.因此，载荷作用下，脑组织在时间和空间尺度上呈现复杂的力学特性：一方面，由于固体基质(多孔骨架)的重排表现出黏弹性；另一方面，由于液体在孔隙内的迁移表现出与尺度相关的多孔弹性(图 10(a)).基于脑组织的黏弹性，可捕获其时间依赖效应、高滞后行为和应变率相关性，可用于模拟外伤性脑损伤、脑震荡等；基于脑组织的多孔弹性，可描述其跨尺度流固耦合行为，可用于探索并分析脑肿胀(脑水肿)、脑瘤、帕金森病等疾病产生的物理机制.黏弹性和多孔弹性对理解大脑功能及准确选择适用于不同情况的本构模型至关重要，但由于二者在加载时均表现为松弛行为，如何区分脑组织的多孔弹性和黏弹性是国际难题.
针对这一难题，卢天健、刘少宝带领团队提出了一种基于时间尺度区分脑组织多孔弹性和黏弹性的力学方法[49].首先，通过快速压缩-等距保持实验，得到不同尺度脑组织样本的力与时间松弛曲线.实验时，样本被快速压缩至规定位移后，保持该位移恒定(等距保持)；此过程中，由于脑组织黏弹性和多孔弹性的双重松弛作用，作用于样本的压力达到最大值后，逐渐减小并趋近于恒定值(图 10(b)).随后，由于黏弹性松弛时间与样本尺度无关但多孔弹性松弛时间依赖于样本尺度，他们采用与尺度相关的物理量，对不同尺度样本的松弛力和时间进行缩放，成功区分了脑组织的多孔弹性和黏弹性，发现脑组织的黏弹性在时间尺度较小时主导其力学行为，其多孔弹性则在时间尺度较大时起主导作用.
此外，卢天健团队确定了脑组织的表观弹性模量与应变率的关系，发现在脑组织的表观弹性模量(硬度)在极低应变率下仅为~100 Pa，在较高应变率下则可高达5~10 kPa.这个结果不仅有趣，也很重要.例如：人在冥想或深度睡眠时，作用于大脑的力载荷的变化率极低，脑组织很软(多孔弹性主导)，而头部受到剧烈撞击时，作用于大脑的应变率极高，脑组织相对较硬(黏弹性主导)，二者对脑功能、脑疾病及脑创伤的影响有巨大差异.此外，卢天健团队和合作者还首次发现，人脑中神经胶质瘤细胞的迁移行为与脑组织的刚度梯度密切相关[50]，其倾向于向中间刚度基质迁移，而这与过去20年里被国内外学者广为接受的细胞趋硬性行为相悖，彰显出创建人类大脑力-热学图谱的重要性.
随后，卢天健团队在不同温度下系统测量了人类脑脊液的黏度及表面张力，发现脑脊液的黏度、表面张力在病理状态明显增大，且脑脊液的黏度和表面张力与疾病类型有关：颅内感染的脑脊液黏度较大，而脑积水的表面张力较大.颅内感染情形下，随着疾病进程发展，脑脊液的黏度变化明显，但表面张力变化不明显；随着温度升高，脑脊液的黏度明显降低，表面张力则基本无变化.
此外，卢天健团队创造性地在含液多孔介质中引入固液界面作为第三相，基于热力学定律创建了包含表面效应的含液多孔介质本构关系，解决了经典Biot理论无法描述固液界面效应的国际力学难题，不仅为大脑、水凝胶等微纳孔隙多孔介质的研究提供了理论框架[51]，还为更加准确地预测地震波在岩土中的传播提供了新的思路.
基于上述研究成果，卢天健团队与东部战区总医院神经外科全面合作，建立有限元模型，优化了临床中第三脑室造瘘术手术方案[52]；建立三维颅脑多层结构有限元模型，考虑脑脊液流动影响，分析了过载状态下大脑的力-电生理耦合响应，为航空航天脑防护技术提供了重要支撑.颅脑外伤涉及诸多力学及温度载荷：冲击、振动、剪切、压缩、旋转、过载加速度、冷/热冲击等.针对脑创伤修复材料如何实现与柔软脑组织的力学匹配与界面整合这一临床关键科学问题，团队还开发了与脑组织刚度、黏弹性相匹配的水凝胶，加速脑创伤修复，缓冲外力载荷.目前，与西安交通大学第一附属医院神经外科合作，通过动物模型完成临床前测试，该创新水凝胶的治疗效果相较传统的临床修复材料更佳(图 11)，还为柔性组织-植入体界面的力学整合、脑机接口开发提供了新的理论与材料基础.此外，团队还开发了特征频率与模量解耦的黏弹性水凝胶贴片，用于预防心梗后心室扩张，解决治疗心梗的心脏贴片在跨物种转化中存在力学匹配这一关键问题.
目前，面向极端温度及力学载荷下的颅脑力学及脑外伤力学问题，卢天健带领团队瞄准人类大脑结构-功能关系科学难题，围绕大脑热-流-固-电生理耦合机制关键科学问题展开研究，旨在刻画不同脑区(灰质、白质等)的拓扑结构、孔隙率、孔径等几何微结构特征，表征不同温度、力学激励(爆炸、冲击等)下脑细胞流、固力学性能及电生理行为，量化大脑的个体及年龄差异、脑疾病(脑外伤、脑积水、脑肿瘤等)的演化过程，绘制人类首个大脑力/热学图谱，建立大脑跨尺度热-流-固-电生理耦合模型，揭示大脑从微观结构到宏观功能之间的关系，发展类脑、脑防护、脑疾病无创监测、诊断与治疗等新技术，推动理工医深度交叉融合.
5. 总结与展望
生物热-力-电生理耦合学在近20年里不断发展，内容与体系不断完善(图 12).由于生物医学研究对象的极度复杂性，我们必须超越传统生物医学的范畴，积极推动多学科交叉合作，组建建制化多学科团队开展联合攻关.临床经验固然宝贵，但要深入理解和解决生物医学中的复杂问题，需要融合理学、工学、医学等多领域的专业知识.理-工-医多学科协同合作有助于形成更全面、系统的理论体系，解决单一学科无法克服的复杂问题，推动生物学和医学研究迈向更高的水平(图 13).
图 12 生物热-力-电生理耦合学发展进程Figure 12. Development of biothermo-mechano-electrophysiological coupling
图 13 理-工-医多学科交叉研究Figure 13. Multidisciplinary study of science, engineering and medicine从中国传统的针灸术、按摩术到现代运动康复学，力学和传热学始终伴随着医学的发展.作为生命体自身存在的要素，力和温度因素不仅可以作为疾病检测诊断的重要标准，同时也是疾病干预的有力手段.随着时代和技术发展，人们对于生命健康的认识不断深入，特别是在过去几十年里，生物力学(biomechanics)、力生物学(mechanobiology)、生物传热学(bioheat transfer)和热-力-生耦合学(thermo-mechano-biology)研究的飞速发展，力和温度对于生命健康的重要性越发明显，由此促进了力病理学(mechanopathology)、力疗学(mechanotherapy)和热疗学(thermotherapy)的兴起与发展，形成了新兴的“力医学”学科[54-55]，使生物医学领域焕发新机.在生物医学工程技术快速发展和保障公众健康的大环境下，重视力学、传热学与生物医学的交叉有利于将科学推向更深层次和更高水平的发展，大力开展力病理学、力疗学和热疗学研究，对推动医疗诊治等行业的发展具有重要意义，也将为解决重大慢性病诊疗难题提供新的理论依据和潜在的手段.
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图 2 剑桥市Eagle老酒吧及其门外纪念DNA结构发现之地的浅蓝底色铭牌
Figure 2. The light blue plaque outside the Eagle Pub in Cambridge commemorating the place where the DNA structure was discovered
图 3 皮肤烫伤起泡及皮肤层级结构示意图：皮肤的表皮最薄但最硬，其弹性模量(~100 MPa)是真皮的10倍，故很容易在热刺激下产生热不匹配现象，进而起泡
Figure 3. Schematic diagram of skin blistering and skin hierarchy: the epidermis of the skin is the thinnest but hardest, and its Young's modulus (~100 MPa) is 10 times that of the dermis, so it is easy to produce thermal mismatch under thermal stimulation, and then blistering
图 12 生物热-力-电生理耦合学发展进程
Figure 12. Development of biothermo-mechano-electrophysiological coupling
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[1] WATSON J D. The Double Helix[M]. Hachette, 2012. [2] SCHRÖDINGER E. What is Life? The Physical Aspect of the Living Cell and Mind[M]. Cambridge: Cambridge University Press, 1944. [3] CRICK F H C. The double helix: a personal view[J]. Nature, 1974, 248(5451): 766-769. doi: 10.1038/248766a0 [4] HALLORAN S M. The birth of molecular biology: an essay in the rhetorical criticism of scientific discourse[J]. Rhetoric Review, 1984, 3(1): 70-83. doi: 10.1080/07350198409359083 [5] WILLIAMS G. Unravelling the Double Helix: the Lost Heroes of DNA[M]. Hachette, 2019. [6] WATSON J D, CRICK F H C. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid[J]. Nature, 1953, 171(4356): 737-738. doi: 10.1038/171737a0 [7] CHEN C, LU T J, FLECK N A. Effect of imperfections on the yielding of two-dimensional foams[J]. Journal of the Mechanics and Physics of Solids, 1999, 47(11): 2235-2272. doi: 10.1016/S0022-5096(99)00030-7 [8] XU F, LU T J. Introduction to Skin Biothermomechanics and Thermal Pain[M]. New York: Science Press, 2011. [9] 卢天健, 林敏, 徐峰. 牙齿的热-力-电生理耦合行为[M]. 北京: 科学出版社, 2015.LU Tianjian, LIN Min, XU Feng. Thermo-Mechano-Electrophysiological Coupling Behaviors of Teeth[M]. Beijing: Science Press, 2015. (in Chinese) [10] KELLEY D H, THOMAS J H. Cerebrospinal fluid flow[J]. Annual Review of Fluid Mechanics, 2023, 55: 237-264. doi: 10.1146/annurev-fluid-120720-011638 [11] WEINBAUM S, JIJI L M, LEMONS D E. Theory and experiment for the effect of vascular microstructure on surface tissue heat transfer, part Ⅰ: anatomical foundation and model conceptualization[J]. Journal of Biomechanical Engineering, 1984, 106(4): 321-330. doi: 10.1115/1.3138501 [12] LEMONS D E, CHIEN S, CRAWSHAW L I, et al. Significance of vessel size and type in vascular heat transfer[J]. American Journal of Physiology: Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1987, 253(1): R128-R135. doi: 10.1152/ajpregu.1987.253.1.R128 [13] CREZEE J, LAGENDIJK J J. Temperature uniformity during hyperthermia: the impact of large vessels[J]. Physics in Medicine and Biology, 1992, 37: 1321-1337. doi: 10.1088/0031-9155/37/6/009 [14] CHATO J C. Heat transfer to blood vessels[J]. Journal of Biomechanical Engineering, 1980, 102(2): 110-118. doi: 10.1115/1.3138205 [15] RICHARDSON A W, IMIG C G, FEUCHT B L, et al. Relationship between deep tissue temperature and blood flow during electromagnetic irradiation[J]. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, 1950, 31: 19-25. [16] 刘静, 王存诚, 任泽霈, 等. 生物活体组织温度振荡效应的理论与实验[J]. 清华大学学报(自然科学版), 1997, 37(2): 91-95. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-QHXB702.021.htmLIU Jing, WANG Cuncheng, REN Zepei, et al. Theoretical and experimental study on temperature oscillation effects in living biological tissues[J]. Journal of Tsinghua University (Science and Technology), 1997, 37(2): 91-95. (in Chinese) https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-QHXB702.021.htm [17] BANERJEE A, OGALE A A, DAS C, et al. Temperature distribution in different materials due to short pulse laser irradiation[J]. Heat Transfer Engineering, 2005, 26(8): 41-49. doi: 10.1080/01457630591003754 [18] JOSEPH F. Face aux Objections Contre sa Théorie de la Chaleur: Lettres Inédites, 1808-1816[M]. Bibliothèque Nationale, 1980. [19] OZISIK M N, TZOU D Y. On the wave theory in heat conduction[J]. Journal of Heat Transfer, 1994, 116(4): 526-535. [20] TZOU D Y. Macro- to Microscale Heat Transfer: the Lagging Behavior[M]. John Wiley & Sons, 2014. [21] TZOU D Y. Experimental support for the lagging behavior in heat propagation[J]. Journal of Thermophysics and Heat Transfer, 1995, 9(4): 686-693. doi: 10.2514/3.725 [22] WU J Z, DONG R G, RAKHEJA S, et al. Simulation of mechanical responses of fingertip to dynamic loading[J]. Medical Engineering & Physics, 2002, 24(4): 253-264. [23] WU J Z, DONG R G, SMUTZ W P, et al. Nonlinear and viscoelastic characteristics of skin under compression: experiment and analysis[J]. Bio-Medical Materials and Engineering, 2003, 13(4): 373-385. [24] WU J Z, CUTLIP R G, WELCOME D, et al. Estimation of the viscous properties of skin and subcutaneous tissue in uniaxial stress relaxation tests[J]. Bio-Medical Materials and Engineering, 2006, 16(1): 53-66. [25] SHERGOLD O A, FLECK N A. Experimental investigation into the deep penetration of soft solids by sharp and blunt punches, with application to the piercing of skin[J]. Journal of Biomechanical Engineering, 2005, 127(5): 838-848. doi: 10.1115/1.1992528 [26] SHERGOLD O A, FLECK N A, RADFORD D. The uniaxial stress versus strain response of pig skin and silicone rubber at low and high strain rates[J]. International Journal of Impact Engineering, 2006, 32(9): 1384-1402. doi: 10.1016/j.ijimpeng.2004.11.010 [27] FLORY P J, GARRETT R R. Phase transitions in collagen and gelatin systems1[J]. Journal of the American Chemical Society, 1958, 80(18): 4836-4845. doi: 10.1021/ja01551a020 [28] ARNOCZKY S P, AKSAN A. Thermal modification of connective tissues: basic science considerations and clinical implications[J]. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons, 2000, 8(5): 305-313. doi: 10.5435/00124635-200009000-00004 [29] HUMPHREY J D. Continuum thermomechanics and the clinical treatment of disease and injury[J]. Applied Mechanics Review, 2003, 56(2): 231-260. doi: 10.1115/1.1536177 [30] DAVIS E D, DOSS D J, HUMPHREY J D, et al. Effects of heat-induced damage on the radial component of thermal diffusivity of bovine aorta[J]. Journal of Biomechanical Engineering, 2000, 122(3): 283-286. doi: 10.1115/1.429658 [31] CHEN S S, WRIGHT N T, HUMPHREY J D. Phenomenological evolution equations for heat-induced shrinkage of acollagenous tissue[J]. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 1998, 45(10): 1234-1240. doi: 10.1109/10.720201 [32] DIAZ-VALDES S H, LAVERNIA E J, WONG B. Mechanical behavior of cartilage during laser irradiation[C]//Laser-Tissue Interaction : Photochemical, Photothermal, and Photomechanical. San Jose, CA, United States, 2001, 4257: 192-197. [33] CHAE Y S, AGUILAR G, LAVERNIA E J, et al. Characterization of temperature dependent mechanical behavior of cartilage[J]. Lasers in Surgery and Medicine, 2003, 32(4): 271-278. doi: 10.1002/lsm.10167 [34] AKSAN A, MCGRATH J J. Thermomechanical analysis of soft-tissue thermotherapy[J]. Journal of Biomechanical Engineering, 2003, 125(5): 700-708. doi: 10.1115/1.1614816 [35] AGAH R, GANDJBAKHCHE A H, MOTAMEDI M, et al. Dynamics of temperature dependent optical properties of tissue: dependence on thermally induced alteration[J]. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 1996, 43(8): 839-846. doi: 10.1109/10.508546 [36] SCHWARZMAIER H J, YAROSLAVSKY A N, TERENJI A, et al. Changes in the optical properties of laser-coagulated and thermally coagulated bovine myocardium[C]//Laser-Tissue Interaction . San Jose, CA, United States, 1998, 3254: 361-365. [37] JUN J H, HARRIS J L, HUMPHREY J D, et al. Effect of thermal damage and biaxial loading on the optical properties of a collagenous tissue[J]. Journal of Biomechanical Engineering, 2003, 125(4): 540-548. doi: 10.1115/1.1591202 [38] LENNOX F G. Shrinkage of collagen[J]. Biochimica et Biophysica Acta, 1949, 3: 170-187. doi: 10.1016/0006-3002(49)90090-6 [39] CHACHRA D, GRATZER P F, PEREIRA C A, et al. Effect of applied uniaxial stress on rate and mechanical effects of cross-linking in tissue-derived biomaterials[J]. Biomaterials, 1996, 17(19): 1865-1875. doi: 10.1016/0142-9612(95)00305-3 [40] HARRIS J L, WELLS P B, HUMPHREY J D. Altered mechanical behavior of epicardium due to isothermal heating under biaxial isotonic loads[J]. Journal of Biomechanical Engineering, 2003, 125(3): 381-388. doi: 10.1115/1.1567754 [41] WELLS P B, HARRIS J L, HUMPHREY J D. Altered mechanical behavior of epicardium under isothermal biaxial loading[J]. Journal of Biomechanical Engineering, 2004, 126(4): 492-497. doi: 10.1115/1.1785807 [42] OZAWA T. Kinetic analysis of derivative curves in thermal analysis[J]. Journal of Thermal Analysis, 1970, 2: 301-324. doi: 10.1007/BF01911411 [43] MILES C A, BURJANADZE T V, BAILEY A J. The kinetics of the thermal denaturation of collagen in unrestrained rat tail tendon determined by differential scanning calorimetry[J]. Journal of Molecular Biology, 1995, 245(4): 437-446. doi: 10.1006/jmbi.1994.0035 [44] XU F, LU T J. Introduction to Skin Biothermomechanics and Thermal Pain[M]. New York: Science Press, 2011. [45] LIU H, LI M, OUYANG C, et al. Biofriendly, stretchable, and reusable hydrogel electronics as wearable force sensors[J]. Small, 2018, 14(36): 1801711. doi: 10.1002/smll.201801711 [46] LI Y, HUANG G, ZHANG X, et al. Magnetic hydrogels and their potential biomedical applications[J]. Advanced Functional Materials, 2013, 23(6): 660-672. doi: 10.1002/adfm.201201708 [47] LIN M, LUO Z Y, BAI B F, et al. Fluid dynamics analysis of shear stress on nerve endings in dentinal microtubule: a quantitative interpretation of hydrodynamic theory for dental pain[J]. Journal of Mechanics in Medicine and Biology, 2011, 11(1): 205-219. doi: 10.1142/S0219519411003983 [48] LIU Y, LIU S, LI M, et al. Quantification of ureteral pain sensation induced by kidney stone[J]. Journal of Applied Mechanics, 2023, 90(8): 081003. doi: 10.1115/1.4062222 [49] SU L, WANG M, YIN J, et al. Distinguishing poroelasticity and viscoelasticity of brain tissue with time scale[J]. Acta Biomaterialia, 2023, 155: 423-435. doi: 10.1016/j.actbio.2022.11.009 [50] ISOMURSU A, PARK K Y, HOU J, et al. Directed cell migration towards softer environments[J]. Nature Materials, 2022, 21(9): 1081-1090. doi: 10.1038/s41563-022-01294-2 [51] CHEN X, TI F, LI M, et al. Theory of fluid saturated porous media with surface effects[J]. Journal of the Mechanics and Physics of Solids, 2021, 151: 104392. doi: 10.1016/j.jmps.2021.104392 [52] 杨进, 谢守志, 刘嘉, 等. 神经内镜第三脑室底造瘘术治疗Chiari畸形Ⅰ型合并脑积水的疗效及机制研究[J]. 中华神经外科杂志, 2023, 39(12): 1222-1228. doi: 10.3760/cma.j.cn112050-20230625-00181YANG Jin, XIE Shouzhi, LIU Jia, et al. Study on the therapeutic effect and mechanism of endoscopic third ventriculostomy in the treatment of Chiari malformation type Ⅰ with hydrocephalus[J]. Chinese Journal of Neurosurgery, 2023, 39(12): 1222-1228. (in Chinese) doi: 10.3760/cma.j.cn112050-20230625-00181 [53] HU Y, JIA Y, WANG S, et al. An ECM-mimicking, injectable, viscoelastic hydrogel for treatment of brain lesions[J]. Advanced Healthcare Materials, 2023, 12(1): 2201594. doi: 10.1002/adhm.202201594 [54] 郭卉, 贺昱昇, 刘梦洁, 等. 肿瘤力医学[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(6): 536-548.GUO Hui, HE Yusheng, LIU Mengjie, et al. Tumor mechanomedicine[J]. Chinese Journal of Oncology, 2024, 46(6): 536-548. (in Chinese) [55] LIU S, LI Y, HONG Y, et al. Mechanotherapy in oncology: targeting nuclear mechanics and mechanotransduction[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2023, 194: 114722. doi: 10.1016/j.addr.2023.114722 期刊类型引用(2)
1. 黄甜，何冰冰，郭振宇，张梅，马骁，张榆锋. 美容双极射频电极直径及间距对皮下温度场的影响. 生物医学工程研究. 2024(05): 377-384 . 
百度学术2. 张辉，李晔，裴丹丹，徐峰，李昂. 口腔力医学. 中华口腔医学杂志. 2024(12): 1198-1206 . 百度学术其他类型引用(0)
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